COVID-19: Υποθέσεις και νέα δεδομένα

Με την απρόσμενη εμφάνιση της COVID 19, μιας ιογενούς λοίμωξης, η οποία έχει επιφέρει τεράστιες επιπτώσεις παγκοσμίως σε όλους σχεδόν τους τομείς, δημιουργούνται σοβαροί προβληματισμοί σε ιατρούς και ερευνητές όλων των επιστημών, για το ποιες ενδεχομένως είναι οι επιπτώσεις και σε άλλα συστήματα του οργανισμού όπως γαστρεντερικό, νευρολογικό, νεφρολογικό, ενδοκρινολογικό.

Από τις έρευνες που μέχρι σήμερα έχουν προκύψει διεθνώς, διαφαίνεται ότι πιθανά , να υπάρχει μία ενδιαφέρουσα σχέση μεταξύ της λοίμωξης COVID 19 και ορισμένων οδών όπως, ενδοκρινικών μεταβολικών και άλλων, οι οποίες σχετίζονται με την ύπαρξη ενός διαμεμβρανικου υποδοχέα που ονομάζεται ACE2 ,και με την έκφρασή του και ο οποίος ανευρίσκεται στα κυψελιδικά επιθηλιακά κύτταρα του πνεύμονα.

Επίσης φαίνεται να υπάρχει κάποια συσχέτιση της COVID 19 με τη δράση κάποιων ουσιών που παράγονται σε περιπτώσεις φλεγμονής και ονομάζονται προφλεγμονώδεις παράγοντες ή κυτταροκίνες που σε ορισμένα περιστατικά COVID-19 εμφανίζονται με τη μορφή «καταιγίδας». Ως μια υπεραντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος σε κάποιους οργανισμούς .

Γνωρίζουμε όμως ότι οι κυτταροκίνες και κυρίως η Ιντερλευκίνη 6 (πλειομορφική), που φαίνεται να ανευρίσκεται αυξημένη σε ορισμένα περιστατικά ,παράγονται δε σε διάφορα ενδοκρινικά όργανα και σε ενδοκρινείς αδένες καθώς και σε διάφορα αλλά όργανα του οργανισμού και προκαλούν διαφορετικές βιολογικές διεργασίες και δράσεις στο καθένα από αυτά.

Και ίσως στην περίπτωση επιμόλυνσης από κορωνοϊό οι ουσίες αυτές να συμβάλλουν στην πρόκληση ενός πολυσυστημικού συνδρόμου (πολλά όργανα) πιθανά σε γενετικά προσδιορισμένους ασθενείς.

Ίσως η περαιτέρω διερεύνηση των ενδοκρινικών και μεταβολικών αυτών οδών να είναι σημαντικές στην κατανόηση, στην αντιμετώπιση, στην ανεύρεση δεικτών βαρύτητας της νόσου ή ακόμα και στην μελέτη γονιδιακών διαφορών μεταξύ των δύο φύλων καθώς και τη διερεύνηση της βαρύτητος της νόσου μεταξύ ενός πληθυσμού και πληθυσμών διαφορετικών χωρών (γονιδιακές διαφορές).

Γνωρίζουμε ότι στην επιφάνεια των κυψελιδικών επιθηλιακών πνευμονικών κυττάρων, που αποτελούν το 15% των κυττάρων του πνεύμονα, η ύπαρξη των ACE2 υποδοχέων (υποδοχείς του μετατρεπτικού ένζυμου Ρενίνης- Αγγειοτενσίνης – Αλδοστερόνης) ανευρίσκονται στον πνεύμονα περίπου το 83 % των υποδοχέων ACE2 του οργανισμού, ενώ το υπόλοιπο ποσοστό ανευρίσκεται σε διάφορα άλλα όργανα.σημειωτέον ότι ο ACE2 των όρχεων διαφέρει των Σωματικών.

Στη λοίμωξη COVID 19 ο υποδοχέας ACE2 αναφέρεται στην διεθνή βιβλιογραφία ότι πιθανόν να συνδέεται με μια (η 2) γλυκοπρωτεΐνη της ακίδας του κορωνοϊού (S spike) με την προϋπόθεση της παρουσίας μιας συγκεκριμένης πρωτεάσης της κυτταρικής σερίνηςΤΜPRSS2.

Η πρωτεάση ΤΜPRSS2 λειτουργεί αποκόπτοντας την S spike γλυκοπρωτεΐνη της ακίδας του κορoνοϊού, και αυτό αποτελεί απαραίτητη προϋπόθεση ώστε ο ιός να εισέλθει ως σύμπλεγμα με τον ACE2 εντός του κυττάρου ξενιστή όπου το RNA του ιού χρησιμοποιώντας «υλικά» και οδούς του κυττάρου που έχει επιμολύνει να αντιγραφεί σε μεγάλο αριθμό ιών που θα επιμολύνουν άλλα κύτταρα. Πρέπει επίσης να υπογραμμισθεί ότι τα πνευμονικά κύτταρα ΙΙ παράγουν surfactant, που έχει ανοσορυθμιστικές ιδιότητες και προλαμβάνει την κυψελιδική κατάρρευση. Να ληφθεί υπόψη στην COVID-19 και η υποξία που δημιουργείται καθώς και οι επιπτώσεις της.

Θα πρέπει να υπογραμμισθεί ότι πιθανώς σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη της νόσου, σε γενετικά προσδιορισμένους ασθενείς, μπορεί να διαδραματίζει η κάτωθι διαδικασία:

Όπως προαναφέραμε στην επιφάνεια των επιθηλιακών κυττάρων του πνεύμονα υπάρχουν υποδοχείς ACE-2 «υποδοχέας του μετατρεπτικού ενζύμου ρενινης Αγγιοτενσινης «ο οποίος συνδέεται με τη γλυκοπρωτεϊνη S-spike του ιού.

Αυτό το σύμπλεγμα έχει σαν αποτέλεσμα την είσοδό του ιού στο κυτταρόπλασμα και κατά συνέπεια τη μείωση των υποδοχέων ACE2 στην επιφάνεια των πνευμονικών κυττάρων. Επίσης ο υποδοχέας ACE-2 θα πρέπει να υπογραμμισθεί ότι, εκτός των άλλων, είναι και μετατροπέας της ανοσοαπάντησης. Ο βασικός ρόλος του ACE-2 είναι να μετατρέπει την αγγειοτενσίνη Ι σε αγγειοτενσίνηΙΙ και αγγειοτενσίνη 1-7.

Υπενθυμίζεται ότι το μετατρεπτικό ένζυμο -2 της αγγειοτενσίνης (ACE-2) (το ομόλογο δηλ του γνωστού ACE που μετατρέπει την Αng I σε Ang II) είναι μία αμινοπεπτιδάση. Φυσιολογικά, το ACE- 2, αποδομεί την αγγειοτενσίνη ΙΙ (ΑΝG II) σε αγγειοτενσίνη (Ang) 1-7 και ακολούθως μετατρέπει την Αng I σε Ang 1-9. Έτσι, μέσω του ACE2, προκαλείται αγγειοδιαστολή και ασκείται καρδιονεφρική προστασία μέσω ελάττωσης των επιπέδων της Αng II και παράλληλης αύξησης των επιπέδων της Ang 1-7. Οι υποδοχείς του ACE-2 παίζουν ρόλο στη παθογένεση της υπέρτασης και του σακχαρώδη διαβήτη και εκφράζεται σε επιθηλιακά κύτταρα πολλών οργάνων.

Η Αγγειοτενσίνη II είναι ένα πεπτίδιο οκτώ αμινοξέων που σχηματίζεται με τη βοήθεια του ΜετατρεπτικούΕνζύμου της Αγγειοτενσίνης (ACE) από́ τη διάσπαση της Αγγειοτενσίνης Ι. Η Αγγειοτενσίνη ΙΙ μεταβολίζεταιπεραιτέρω σε Αγγειοτενσίνη III. Η απελευθέρωση της Αγγειοτενσίνης ΙΙ ελέγχεται από́ τη ρενίνη, την πίεση του αίματος, τον όγκο του αίματος, την ισορροπία νατρίου και από́ τη συγκέντρωση της αλδοστερόνης . Η Αγγειοτενσίνη ΙΙ διεγείρει την απελευθέρωση της αντιδιουρητικής ορμόνης, της ACTH, της προλακτίνης, της ωχρινοποιητικής ορμόνης, της ωκυτοκίνης, της αλδοστερόνης και άλλων. Επίσης, αυξάνει την αγγειοσυστολή́ και αναστέλλει την επαναρρόφηση του νατρίου από́ τα νεφρικά́ σωληνάρια και διεγείρει την ανάπτυξη των ενδοθηλιακών κυττάρων.

Σημαντικό όμως είναι ότι φάρμακα όπως τα διουρητικά́, τα αλατοκορτικοειδή, τα γλυκοκορτικοειδή, τα οιστρογόνα, τα από́ του στόματος αντισυλληπτικά́, η φλοιοεπινεφριδιοτρόπος ορμόνη, το νάτριο, το κάλιο καθώς και η στάση του σώματος κατά́ την αιμοληψία, επηρεάζουν τα επίπεδα της. Στην COVID-19 τα επίπεδα αγγειοτενσίνης ΙΙ φαίνεται πιθανών να αυξάνονται.

Όλοι οι εμπλεκόμενοι παράγοντες που προαναφέραμε είναι γονιδιακά προσδιορισμένοι και υπάρχει μεγάλη γενετική ποικιλομορφία.

Στην περίπτωση της λοίμωξης από κορωνοϊό λόγω της σύνδεσης της Spike S του κορωνοϊού με τον ACE2 υποδοχέα του μετατρεπτικού ενζύμου ρενίνης αγγειοτενσίνης των επιθηλιακών κυττάρων του πνεύμονα και των άλλων οργάνων όπου ανευρίσκεται και επειδή και το σύστημα Ρενίνης- Αγγειοτενσίνης – Αλδοστερόνης είναι υψίστης σημασίας για την ομοιόσταση του οργανισμού και όχι μόνο, θεωρώ ότι είναι επιτακτική η ανάγκη της περαιτέρω διερεύνησης αυτής της οδού στη συγκεκριμένη περίπτωση.

Καθώς επίσης μιας και οι μέχρι σήμερα έρευνες αναφέρουν και την πιθανή συμμετοχή – εμπλοκή και άλλων οργάνων και συστημάτων που πλήττονται , όπως το αιμοποιητικό, καρδιολογικό, το κεντρικό νευρικό σύστημα, το γαστρεντερικό νευρικό , τίθεται το ερώτημα εάν υπάρχει εμπλοκή, και αν ναι ποια είναι η σημασία του νευροενδοκρινικού συστήματος, και των ενδοκρινικών οργάνων πχ του θυρεοειδούς, των επινεφριδίων του υποθάλαμου, της υπόφυσης του λιπώδους ιστού του παγκρέατος καθώς και ο ρόλος των ορμονών όπως της προλακτίνης, των οιστρογόνων, της τεστοστερόνης, των υποφυσιακών ορμονών, της θυροξίνης, της ινσουλίνης, διαφόρων αλλων προορμονών κτλ καθώς και του γενετικού συστήματος των δυο φύλων, ωθήκες, όρχεις και η εμπλοκή στην παθοφυσιολογία διαφόρων νοσημάτων ( όπως πχ μεταβολικό σύνδρομο, σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, αντίσταση στην ινσουλίνη , θυρεοειδίτιδες ,Addison,υπέρταση, παχυσαρκία κλπ).

Επίσης η υπόθεση ότι, σε βαριά περιστατικά προκαλείται μια καταιγίδα κυτταροκινών και ειδικότερα ιντερλευκίνης 6 που υποδεικνύει ότι υπάρχει υπεραντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος, θέτει το ερώτημα εάν όλοι αυτοί οι μηχανισμοί έχουν κάποια σύνδεση με τον νευροενδοκρινολογικό ανοσοποιητικό άξονα, του οργανισμού και γενικότερα με το ενδοκρινικό σύστημα.

Ο ρόλος του ανοσοποιητικού, της νευροενδοκρινολογίας και των ορμονών ,στην παθοφυσιολογία διαφόρων εκδηλώσεων λόγω της πιθανης καταιγίδας κυτταροκινών που φαίνεται ότι εμφανίζεται σε ένα ποσοστό των βαρέων ασθενών με COVID-19 πιθανά να είναι κομβικής σημασίας. Τα τελευταία χρόνια έχουν υπάρξει πάρα πολλές έρευνες οι οποίες αναφέρονται σε υποθέσεις της αλληλεπίδρασης του ανοσοποιητικού συστήματος του νευροενδοκρινολογικού συστήματος και των κυτταροκινών με μεγαλύτερο ενδιαφέρον στην πλειοτροπική κυτταροκίνη ιντερλευκίνη 6 (η οποία έχει δράσεις σε πολλά επίπεδα του οργανισμού), καθως Και του TNFa.

Υπάρχουν υποθέσεις και δεδομένα και πολλά ερωτηματικά προς περαιτέρω διερεύνηση. Ποια είναι η σύνδεση μεταξύ νευροενδοκρινολογίας, ανοσοποιητικού και προφλεγμονωδών παραγόντων και ιδιαίτερα με την ιντερλευκίνη 6 (γονίδια ιντερλευκίνης 1, TNF, ACE και toll κυττάρων);

Από τα μέχρι σήμερα δεδομένα γνωρίζουμε ότι το θέμα είναι πολύπλοκο και συναρπαστικό ταυτόχρονα. Η περαιτέρω διερεύνηση των «ενδοκρινών κυττοκινών»θα μπορούσε να δώσει ίσως απαντήσεις και νέες πληροφορίες για την παθοφυσιολογία, σε πληθώρα οξέων και χρονίων νοσημάτων όπως σακχαρώδης διαβήτης, μεταβολικό σύνδρομο, νοσήματα του ενδοκρινολογικού συστήματος, για τον μηχανισμό της υπέρτασης, και διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος, διαταραχές του αιμοποιητικού συστήματος, παχυσαρκία.

 Ας δούμε μερικά δεδομένα

Ο άξονας Υποθάλαμος – Υπόφυση – Επινεφρίδια είναι ένα ιδιαίτερα σύνθετο σύμπλεγμα με feed back αλληλοεπιδράσεις μεταξύ τριών οργάνων. Του υποθαλάμου, της υποφύσεως και των επινεφριδίων. Τα όργανα αυτά και οι αλληλοεπιδράσεις μεταξύ τους αποτελούν ,το νευροενδοκρινικό σύστημα, καθορίζοντας και ελέγχοντας τις αντιδράσεις πολλών βιολογικών διεργασιών του οργανισμού, συμπεριλαμβανομένου, του μηχανισμού του στρες, του μεταβολισμού, του αμυντικού συστήματος, του θυμικού, των συναισθημάτων, τη σεξουαλικότητας, αποθήκευση ενέργειας.

Ο άξονας υποθάλαμος – υπόφυση – επινεφρίδια (ΗΡΑ) ο άξονας υποθάλαμος – υπόφυση – γονάδες (HPG) ο άξονας υποθάλαμος – υπόφυση – θυρεοειδής (HPT) και το σύστημα υποθάλαμος νευροϋπόφυση αποτελούν τα τέσσερα νευροενδοκρινικά συστήματα διαμέσου των οποίων ο υποθάλαμος και η υπόφυση κατευθύνουν και διεκπεραιώνουν τις νευροενδοκρινείς λειτουργίες.

Το ενδοκρινικό σύστημα αποτελείται από πολλούς αδένες οι οποίοι είναι διάσπαρτοι σε όλο το σώμα, παράγουν και εκκρίνουν ορμόνες με ποικίλη χημική δομή, νευροαμίνες, πεπτίδια και στεροειδή. Οι ορμόνες εμπλέκονται και ρυθμίζουν άπειρες φυσιολογικές διεργασίες και έχουν βιολογική δράση σχεδόν σε όλα τα κύτταρα του οργανισμού.

 Θα μπορούσε να ήταν πάρα πολύ πιθανό, αυτοί οι νευροενδοκρινείς άξονες να εμπλέκονται μέσω των κυτταροκινών και άλλων προφλεγμονωδών παραγόντων και να παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογίακαι την εξέλιξη μιας υπεραντίδρασης του ανοσοποιητικού συστήματος και την εξέλιξη της νόσου με εκλυτικό παράγοντα την λοίμωξη COVID-19 και αυτό ίσως θα πρέπει να διερευνηθεί.

Ένας άλλος άξονας ο οποίος πιθανά παίζει κυρίαρχο ρόλο στην παθοφυσιολογία της νόσου, από την λεπτομερή ανάλυση της μέχρι σήμερα διεθνούς βιβλιογραφίας πιθανά να αποτελεί ο ανοσολογικός επινεφριδιακός άξονας.

Η ανοσορύθμιση και η ανοσοαπάντηση του οργανισμού είναι μια εξαιρετικά πολύπλοκη διαδικασία στην οποία εμπλέκονται πολλοί μηχανισμοί, πολλά συστήματα, πολλές βιολογικές, ενδοκρινικές και μεταβολικές οδοί.

Θα προσπαθήσουμε να εξηγήσουμε όσο πιο απλά γίνεται, ποια είναι η συμμετοχή του ενδοκρινολογικού συστήματος καθώς και του κεντρικού νευρικού συστήματος στην ανοσοαπάντηση και στην τροποποίηση της ανοσοαπάντησης.

Δεν γνωρίζουμε με απόλυτη λεπτομέρεια εάν και πως ενδοκρινείς παράγοντες του υποθαλάμου και της υποφύσεως έχουνε δράση στην ανάπτυξη και την λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος και εάν αυτή η δράση είναι άμεση η μέσω προορμονών και πως αυτό το σύστημα λειτουργεί στη λεπτομέρεια του.

Γνωρίζουμε όμως από διάφορες έρευνες, ότι οι ορμόνες του υποθαλάμου και της υποφύσεως επεμβαίνουν στον πολλαπλασιασμό και τη λειτουργία των λεμφοκυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος, τα οποία βρίσκονται τόσο στον θύμο αδένα, λεμφογάγγλια, σπλήνα, στις αμυγδαλές, στο αιμοποιητικό σύστημα.

Από διάφορες έρευνες φαίνεται ότι ο πολλαπλασιασμός των Τ λεμφοκυττάρων όπως πχ και η παραγωγή των ανοσοσφαιρινών από τα πλασματοκύτταρα να είναι ορμονοεξαρτώμενοι. Επίσης πολλές διαταραχές αιματολογικές, ανοσολογικές, φαίνεται να επηρεάζονται και να επηρεάζουν από αλλαγές της ενδοκρινικής ομοιόστασης.

Το ερώτημα που τίθεται είναι εάν στα λεμφοκύτταρα ή και σε άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος υπάρχουν υποδοχείς στους οποίους άμεσα ή έμμεσα δρουν, όχι μόνο οι ορμόνες, αλλά κυρίως προορμόνες, όπως παραδείγματος χάρη και οι αυξητικοί παράγοντες, που φαίνεται πιθανά να έχουν ιδιαίτερα σημαντικό ρόλο.

Αυτό που πιθανολογείται και είναι σχεδόν βέβαιο είναι ότι το ενδοκρινικό σύστημα ρυθμίζει και τροποποιεί την ανοσοποιητική απάντηση του οργανισμού. Η δε συνεργασία μεταξύ του νευρικού, του ενδοκρινικού και του ανοσοποιητικού συστήματος είναι εξαιρετικά σημαντική στην αντιμετώπιση και την διερεύνηση πολλών λοιμώξεων αλλά κι άλλων χρονίων νοσημάτων.

Πιθανά δεν πρόκειται για την δράση μίας συγκεκριμένης ορμόνης από μόνη της, αλλά από μία σειρά προορμονών που επηρεάζουν άμεσα ή έμμεσα την λειτουργία των κυττάρων της ανοσοαπάντησης, καθώς και των μηχανισμών που χρησιμοποιεί ο οργανισμός για να αντιμετωπίσει εξωγενείς εισβολείς (ιούς, βακτηρίδια, διάφορα αντιγόνα) αλλά και ενδογενείς.

Για παράδειγμα αν ανατρέξουμε σε ήδη υπάρχουσες γνώσεις από διάφορες έρευνες οι οποίες έχουν υλοποιηθεί τα τελευταία χρόνια θα δούμε ότι οι έρευνες αυτές υποστηρίζουν ότι υπάρχει μία σημαντική συσχέτιση και συνεργασία μεταξύ του ανοσοποιητικού συστήματος και του νευροενδοκρινολογικούσυστήματος.

Οι διαδικασίες και οι τρόποι επικοινωνίας και οι οδοί που χρησιμοποιούνται και ακολουθούνται είναι πολλαπλοί και σύνθετοι. Από διάφορες έρευνες προκύπτει ότι μεταξύ των δύο συστημάτων και των οδών επικοινωνίας στη μετάδοση των πληροφοριών από το ανοσοποιητικό σύστημα προς το νευροενδοκρινικόσύστημα, γίνεται διαμέσου διαφόρων ουσιών παραδείγματος χάριν προφλεγμονωδών παραγόντων και κυτταροκινών.

Στην καινούργια νόσο COVID-19 το εντυπωσιακό είναι ότι ήδη από την έναρξη της μόλυνσης, η εξέλιξη και η παθοφυσιολογία της νόσου πιθανά να είναι σχεδόν προδιαγεγραμμένη. Και αυτό διότι αποδεικνύεται ίσως μοιραία η σύνδεση της ακίδας του κορωνοϊού μέσω της ακίδας Spike S, πρωτεΐνης σερίνης και του υποδοχέα του μετατρεπτικού ενζύμου ρενίνης αγγειοτενσίνης ACE2, με την προϋπόθεση της ύπαρξης της πρωτεΐνης σερίνηςπου κάνει εφικτή αυτή τη σύνδεση, δημιουργώντας ένα «Τρίγωνο των Βερμούδων».

Η δημιουργία του συμπλέγματος Spike (S) με τον ACE2, με προϋπόθεση την παρουσία πρωτεΐνης σερίνης TMPSS2, και μείωση του διαμεμβρανικού υποδοχέα ACE2 και η πιθανή ενεργοποίηση εναλλακτικής παραγωγής Αγγειοτενσίνης ΙΙ, μέσω της διέγερσης του ACE εναλλακτικά στους υποδοχείς ΑΤ1, αποτελούν ίσως την αιτία ενεργοποίησης άλλων οδών και πολλαπλών μηχανισμών που αυτοδιευρύνονται, σαν να πετάμε ένα βότσαλο στη θάλασσα. Μιας και φαίνεται να έχει μειωθεί η προστατευτική δράση του ACE2 και ίσως να υπάρχει αυξημένη παραγωγή Αγγειοτενσίνης ΙΙ διαμέσου εναλλακτικής οδού.

Επίσης, στην περίπτωση της COVID-19, κυρίαρχο φαίνεται να είναι το φαινόμενο μίας διαταραγμένης απάντησης του ανοσοποιητικού, με υπερέκκριση κυρίως της Ιντερλευκίνης 6, αρχικά από τα μακροφάγα και τα μονοκύτταρα, και με εμπλοκή των λεμφοκυττάρων Τ (CD4, CD8).

Διότι εξαιτίας αυτής της σύνδεσης και κυρίως της μείωσης του ACE2 του διαμεμβρανικού υποδοχέα στην επιφάνεια των επιθηλιακών κυττάρων, των πνευμονικών κυψελίδων, ενεργοποιούνται ή αναστέλλονται ενδοκρινολογικοί και μεταβολικοί οδοί και παραγωγή διαφόρων προφλεγμονωδών παραγόντων, αυξητικών παραγόντων και άλλων ουσιών, που καθορίζουν την εξέλιξη και τη βαρύτητα της νόσου με εμπλοκή πολλών συστημάτων και οργάνων και η πορεία καθορίζεται πιθανά από γενετικούς παράγοντες που επηρεάζουν όλα τα στάδια της εξέλιξης της νόσου. Και αυτό γιατί διάφορες ουσίες, ενδιάμεσες, μάλλον τροποποιούν την γονιδιακή έκφραση διαφόρων ενδιάμεσων παραγόντων.